Apokaliptyczne wydarzenie spustoszyło Japonię, pozostawiając po sobie jedynie bezkresne piaszczyste równiny, a tajemnicza plaga rdzy terroryzuje resztki cywilizacji. Według rządu, przerażający stan świata jest wynikiem rozprzestrzeniania zarodników grzybów przez takich osobników jak Bisco Akaboshi, okrzyknięty mianem „Grzyba Ludojada”.
Bisco ma jednak na ten temat inne zdanie. W rzeczywistości jest on „Obrońcą Grzybów”, zdeterminowanym, by odnaleźć legendarny grzyb „Sabikui” – rzekomo jedyne skuteczne lekarstwo na rdzę. W wyprawie towarzyszą mu jego gigantyczny krab Akutagawa oraz dobroduszny lekarz Milo Nekoyanagi, który desperacko szuka ratunku dla swojej chorej siostry. Mimo uprzedzeń i nienawiści ze strony zwykłych ludzi, Bisco nie zamierza się poddać w misji oczyszczenia gnijącego świata.
