Po tym, jak przerażający eksperyment alchemiczny kończy się niepowodzeniem w domu Elriców, bracia Edward i Alphonse zostają pozostawieni w katastrofalnej nowej rzeczywistości. Ignorując alchemiczną zasadę zakazującą transmutacji człowieka, chłopcy próbowali przywrócić do życia swoją niedawno zmarłą matkę. Zamiast tego ponieśli brutalne osobiste straty: ciało Alphonse’a uległo dezintegracji, podczas gdy Edward stracił nogę, a następnie poświęcił ramię, aby utrzymać duszę Alphonse’a w sferze fizycznej, wiążąc ją z masywną zbroją.
Bracia zostają uratowani przez ich sąsiadkę Pinako Rockbell i jej wnuczkę Winry. Znana jako geniusz inżynierii biomechanicznej, Winry tworzy dla Edwarda protezy kończyn, wykorzystując „automail” – twardy, wszechstronny metal używany w robotach i zbrojach bojowych. Po latach treningu, bracia Elric wyruszają na misję, aby przywrócić swoje ciała, lokalizując Kamień Filozoficzny – potężny klejnot, który pozwala alchemikowi przeciwstawić się tradycyjnym prawom Wymiany Równoważnej.
W miarę jak Edward staje się niesławnym alchemikiem i zyskuje przydomek „Fullmetal” (Stalowy), podróż braci wciąga ich w narastający spisek, który zagraża losom świata.
