Drugi sezon kontynuuje szalone życie Tsukune Aono w tajnej Akademii Yōkai – szkole dla potworów, ukrytej przed światem ludzi. Tsukune, jedyny człowiek w tej szkole, wciąż musi ukrywać swoją prawdziwą tożsamość.
Jego uczucia do uroczej wampirzycy Moki Akashiya wciąż rosną, a on sam nadal polega na jej mocy, która uwalnia się, gdy zdejmuje on Różaniec (Rosario) z jej szyi. Tymczasem do haremu Tsukune dołączają nowe, ekscentryczne i potężne Yōkai, z których każda żywi głębokie uczucia do bohatera i jest zdeterminowana, by o niego walczyć.
W Capu2 intrygi stają się bardziej niebezpieczne. Pojawia się organizacja Anti-Thesis, złożona z potężnych Yōkai, którzy wierzą w supremację potworów i dążą do zniszczenia ludzkości oraz zburzenia murów między światami w sposób, który wywoła chaos. Ponadto, Tsukune odkrywa, że ma ukrytą moc, która powoli się w nim budzi, a która jest związana z samą Akademią Yōkai.
Sezon ten intensyfikuje zarówno komedię, walki, jak i fan-service, jednocześnie pogłębiając relacje między głównymi bohaterami a stawiając ich przed wyzwaniem ocalenia Akademii i utrzymania pokoju między światami.
