Ziemie chciwego samurajskiego lorda, Daigo Kagemitsu, umierają. Mężczyzna jest gotów zrobić absolutnie wszystko dla władzy – decyduje się nawet wyrzec Buddy i zawrzeć pakt z demonami. Jego modlitwy zostają wysłuchane przez 12 demonów, które gwarantują mu upragnioną potęgę i rozkwit jego prefektury, jednak żądają za to straszliwej zapłaty. Gdy na świat przychodzi pierwszy syn Kagemitsu, noworodek pozbawiony jest kończyn, nosa, oczu, uszu, a nawet skóry – a mimo to wciąż jakimś cudem żyje.
Kalekie dziecko zostaje porzucone w rzece i skazane na zapomnienie. Los chce jednak, że chłopca ratuje wędrowny medyk, który tworzy dla niego zaawansowane protezy oraz ukrytą broń, pozwalając mu przetrwać i radzić sobie samemu. Chłopak dorasta i choć nie widzi, nie słyszy ani niczego nie czuje, wyrusza w świat, by zgładzić demony, które odebrały mu ciało. Zmierzenie się z każdym kolejnym potworem pozwala mu odzyskać tę część siebie, która prawnie mu się należy. Przez wiele lat wędruje samotnie, aż do dnia, w którym zaprzyjaźnia się z nim osierocony, rezolutny chłopiec imieniem Dororo. Ta niezwykła para wyrzutków musi teraz wspólnie walczyć o przetrwanie i resztki człowieczeństwa w bezwzględnym świecie opanowanym przez demony.
